En octobre 2001, au terme d’une enquête de plusieurs mois, j’ai publié dans Sciences et Avenir un dossier sur le cholestérol et les médicaments qui le font baisser. J’avais abordé ce sujet sans préjugé, mais j’ai réalisé très vite que quelque chose clochait dans le discours des laboratoires qui commercialisaient ces médicaments et celui des médecins qui les promouvaient : après 40 ans de prescriptions, ces molécules n’avaient toujours pas fait la preuve de leur efficacité. Pis, étude après étude, elles entraînaient des effets indésirables souvent graves. A peu près à la même époque, je me suis rendu à La Villette pour écouter la conférence sur ce sujet que donnait Michel de Lorgeril. Il y faisait part de ses interrogations de soignant et des paradoxes qu’il avait lui-même relevés ; on était encore assez loin de la dénonciation qui marque chacun de ses livres. Nous avons continué d’échanger, puis, 5 ans plus tard, ses interrogations étant devenues certitudes et moi-même éditeur, je lui ai proposé de les rassembler dans un livre. C’est ainsi que nous avons publié (sous une pluie de shrapnels de la Société française de cardiologie) « Dites à votre médecin que le cholestérol est innocent », puis « Cholestérol, mensonges et propagande » et récemment « L’horrible vérité sur les médicaments anticholestérol ». Chacun de ses livres est une pierre ajoutée à une démonstration convaincante : le cholestérol est innocent des maux dont on l’accable; et il est non seulement inutile mais même dangereux de le faire baisser artificiellement.
Les articles qui suivent sont, sous forme de réponses à des questions, ma vision personnelle de cette affaire du cholestérol qui a rythmé les quatorze années qui se sont écoulées depuis mon dossier de Sciences et Avenir. Pour cela, j’ai repris mes notes, et cherché à clarifier certains points. Ma contribution à ce débat n'est pas calquée sur de celle de Michel de Lorgeril, elle en est probablement complémentaire. Quoi qu'il en soit, si vous faites partie des millions de personnes qui prennent des statines, ou qui envisagent de les prendre, j’espère que ce qui suit, plus la lecture des livres de Michel de Lorgeril et de Philippe Even (qui a dédié son dernier livre à Michel) et la consultation du très riche blog de Michel de Lorgeril vous inciteront à vous poser les bonnes questions et à les poser à votre médecin. Les références des études citées figurent en fin d'article.
EST-CE DANGEREUX D'AVOIR UN CHOLESTEROL SUPERIEUR A 2 G/L ?
De nombreux spécialistes estiment que le taux de cholestérol ne doit pas dépasser 5 mmol/L (1, 9 g/L ou, pour se conformer aux normes internationales, 190 mg/dL). Les recommandations européennes (2012) stipulent qu’en général « le cholestérol plasmatique total devrait être inférieur à 5 ». (1) En France, la Fédération française de cardiologie, après nous avoir récité la fable du cholestérol qui bouche les artères (un non-sens, j'y reviendrai dans un prochain article), nous assure que le cholestérol total ne doit pas dépasser 2 g/L. Ces seuils sont-ils au moins soutenus par de la bonne science ?
En fait, sous des dehors consensuels, c’est la plus grande confusion qui règne, car le taux de cholestérol n’est pas systématiquement associé à la mortalité totale. Plusieurs études ont même trouvé que plus le cholestérol est élevé, plus la mortalité baisse. (2-19) Dans d’autres études encore, un cholestérol très bas et un cholestérol très élevé sont associés à une mortalité plus élevée. C’est ce qu’on appelle une association en « U ». (20-23)
Même lorsque l’on prend la seule mortalité cardiovasculaire, les études sont loin d’être unanimes. Plusieurs équipes n’ont trouvé aucune relation avec le taux de cholestérol, ou une association en « U », ou même une association inverse. (19, 23-29) C’est particulièrement le cas pour les personnes de plus de 60 ans. De plus, le cholestérol sérique ne semble pas lié aux accidents vasculaires cérébraux (30) et pourrait même être protecteur chez les hypertendus. (31).
Les premiers accrocs au dogme du cholestérol qui tue remontent paradoxalement à la « mère des études » sur le cholestérol, celle dite de Framingham (du nom de la ville du Massachusetts où elle a été conduite). Framingham est pour beaucoup de chercheurs et médecins la preuve absolue qu’il faut faire baisser le cholestérol par tous les moyens, en suivant un régime pauvre en graisses ou en prenant des médicaments.
L'étude de Framingham
Elle a été lancée en 1950 pour déterminer les facteurs de risque qui prédisposeraient aux maladies cardiovasculaires dans une communauté américaine « typique ». En 1952, 5100 habitants de la petite ville avaient été recrutés, qui allaient se soumettre tous les deux ans à un examen de santé et un questionnaire de mode de vie. L’étude allait rapidement établir que le tabagisme, l’hypertension, l’obésité sont des facteurs de risque.
Mais en 1961, les chercheurs qui conduisaient cette étude ont annoncé qu’ils avaient identifié un nouveau facteur de risque : le cholestérol. Selon eux, le risque de maladie cardiovasculaire chez les hommes dont le cholestérol était supérieur à 260 mg/dL (6,7 mmol/L) était 5 fois plus élevé que chez ceux dont le cholestérol était inférieur à 200 mg/dL (5,2 mmol/L). (32)
On en était là lorsqu’en 1987 a été publiée, à partir des données de Framingham, soit 30 années de suivi, une analyse exhaustive de la relation entre cholestérol et mortalité. Chez les hommes de moins de 50 ans, les auteurs rapportaient une association entre cholestérol élevé et mortalité prématurée. Mais, bizarrement, pour les hommes et femmes de plus de 50 ans, il n’y avait aucun lien entre cholestérol et longévité. Plus étonnant : les personnes dont le cholestérol avait baissé pendant les 14 premières années de suivi avaient un risque plus élevé de décès que celles dont le cholestérol avait augmenté ou était resté stable. (33)
Ces « paradoxes du cholestérol » ont conduit le National Heart Lung and Blood Institute des Etats-Unis à organiser une conférence internationale les 9 et 10 octobre 1990 à Bethesda (Maryland). Des chercheurs venus d’Europe, d’Israël, du Japon, et bien sûr des chercheurs américains, ont présenté les résultats de 19 études pour lesquelles on connaissait des taux de cholestérol individuels et qui au total, avaient recensé 68 406 décès de toutes causes. Les résultats et conclusions de la conférence ont été publiés en 1992 dans le journal Circulation. (5)
Courbe en "U"
Chez les hommes, la mortalité en relation avec le cholestérol total avait l’allure d’une courbe en « U » : par rapport à des taux de cholestérol compris entre 160 et 230 mg/dL (4,15 à 5,95 mmol/L), ceux dont les taux de cholestérol dépassaient 240 mg/dL (6,2 mmol/L) avaient un risque prématuré de décès. Mais c’était aussi le cas de ceux dont le cholestérol était inférieur à 160 mg/dL , du fait d’une étonnante diversité de causes : plus de mortalité par cancers, maladies respiratoires, digestives. Quant aux femmes, le résultat était encore plus surprenant : plus leur cholestérol était élevé jusqu’à 239 mg/L, plus elles vivaient longtemps ; l’espérance de vie se stabilisant ensuite.
La conférence de 1990, par son ampleur, représente aujourd’hui un effort inégalé pour essayer de percer la relation complexe entre cholestérol et mortalité.
Les tendances qu'elle a mises à jour continuent de s'observer dans des travaux récents, comme la grande étude norvégienne HUNT2 publiée en 2012 et qui suivait plus de 52 000 personnes. Que dit-elle ? Que la mortalité toutes causes apparaît plus élevée pour des valeurs de cholestérol inférieures à 5 mmol/L (190 mg/dL), soit le niveau des recommandations européennes actuelles. La mortalité la plus faible est observée avec des taux compris entre 5 et 5,9 mmol/L Et même pour les femmes, les données suggèrent que la mortalité diminue au fur et à mesure que les taux de cholestérol augmentent. (23)
La figure ci-dessous extraite de HUNT2 décrit la relation entre le taux de cholestérol (en abscisse) et le risque relatif de décès toutes causes (en ordonnée) chez les hommes (en bleu) et les femmes (en rouge). Chez les hommes, la courbe en "U" est manifeste : le risque de décès est plus faible lorsque le cholestérol est compris entre 5 et plus de 7 mmol/L, que lorsqu'il est inférieur à 5 mmol/L, avec un point le plus bas pour la tranche 5-5,9 mmol/L. Chez les femmes, le risque s'abaisse au fur et à mesure que le cholestérol augmente au-delà de 5 mmol/L !
Les auteurs de l’étude HUNT2 écrivent : « Si nos découvertes sont généralisables, alors les recommandations de santé publique concernant les « dangers » du cholestérol devraient être révisées. »
Le problème, c’est que ces recommandations auraient dû être révisées 20 ans plus tôt, lors de la conférence de 1990. Dans un éditorial accompagnant l’article de 1992 qui rendait compte des résultats de la conférence organisée deux ans plus tôt, Stephen Hulley, Judith Walsh et Tom Newman (université de Californie, San Francisco) soulignaient « qu’il ne fait aucun doute que les adultes des deux sexes dont le cholestérol est inférieur à 160 mg/dL ont un risque accru de mourir d’une variété de causes dont le cancer». Pour les décès par maladies respiratoires et digestives, le risque s’élevait même dès lors que le cholestérol s’abaissait sous 200 mg/dL (5,17 mmol/L). « Il est peut-être temps, écrivaient-ils, de revoir les politiques nationales qui visent à faire glisser la distribution du cholestérol sanguin de la population tout entière vers la gauche. » Ils poursuivaient en mettant en garde contre le dépistage et le traitement du cholestérol élevé chez la femme.
Comme en écho, mais dans un tout autre contexte, mon ami Staffan Lindeberg (université de Lund, Suède) a mesuré le niveau de cholestérol dans une tribu de chasseurs-cueilleurs de Nouvelle-Guinée, les Kitavans. Chez les hommes, un groupe particulièrement actif physiquement, le cholestérol est inférieur à 5 mmol/L. Mais celui des femmes est de 6,4 mmol/L, un niveau qui, selon les recommandations actuelles, devrait les conduire tout droit à l’infarctus. Or les maladies cardiovasculaires sont inexistantes chez les Kitavans. (35)
Ma conclusion : les médecins, en tous cas ceux, nombreux, qui réfléchissent, devraient considérer avec prudence la prescription de médicaments hypocholestérolémiants, non seulement aux femmes et aux patients plus âgés, mais aussi aux hommes. Le cholestérol, une substance vitale, exerce probablement des fonctions protectrices à condition qu'il atteigne un certain seuil plasmatique qui peut varier selon les sexes, mais sous lequel il ne faut pas passer, ce qui est pourtant aisé avec des statines ou d’autres hypolipémiants. Il semble que chez les hommes qui suivent un mode de vie occidental, le taux optimal, reflet d'un équilibre général (hors troubles héréditaires), soit compris entre 5,2 et 5,95 mmol/L, soit environ 2 g à 2,30 g/L. Chez les femmes, des valeurs plus élevées sont probablement tout à fait compatibles avec une bonne santé. Les conseils actuels, qui visent à maintenir le cholestérol total sous les 2 g, voire 1,9 g/L non seulement ne devraient pas s'appliquer uniformément aux deux sexes, mais surtout ne sont pas basés sur de la bonne science. Et que faut-il faire si le cholestérol s’élève en excès ? Dans ce cas il représente très probablement le marqueur d’un déséquilibre métabolique ; c’est ce déséquilibre, et non le cholestérol en soi, qui explique vraisemblablement la mortalité plus élevée relevée dans certaines études. Par exemple, les régimes riches en sucre se traduisent par une augmentation du cholestérol sanguin ; la prise de poids, la résistance à l'insuline, la stéatose hépatique, entraînent une augmentation de la synthèse du cholestérol. (36) La bonne attitude consisterait donc non pas à faire baisser artificiellement le cholestérol par des médicaments, mais à rééquilibrer l’environnement du patient, et en priorité son alimentation, pour le mettre à l’abri d’une maladie cardiovasculaire et lui éviter le risque de décès lié à une baisse excessive du cholestérol.
Vous pouvez lire la suite de cette série d'articles avec Cholestérol-LDL, un dosage qui ne sert à rien.
Références
1 Perk J. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1635-701. doi: 10.1093/eurheartj/ehs092.
2 Kozarevic D, McGee D, Vojvodic N, Gordon T, Racic Z, Zukel W, Dawber T. Serum cholesterol and mortality. The Yugoslavia cardiovascular disease study. American Journal of Epidemiology. 1981;114:21–28.
3 Forette B, Tortrat D, Wolmark Y. Cholesterol as risk factor for mortality in elderly women. Lancet.1989;1(8643):868–870.
4 Krumholz HM, Seeman TE, Merrill SS, Mendes de Leon CF, Vaccarino V, Silverman DI, Tsukahara R, Ostfeld AM, Berkman LF. Lack of association between cholesterol and coronary heart disease mortality and morbidity and all-cause mortality in persons older than 70 years. Journal of the American Medical Association. 1994;272:1335–1340.
5 Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, et al. Report of the conference on low blood cholesterol: mortality associations. Circulation. 1992;86(3):1046–1060.
6 Harris T, Feldman JJ, Kleinman JC, Ettinger WH, Makuc DM, Schatzkin AG. The low cholesterol-mortality association in a national cohort. Journal of Clinical Epidemiology. 1992;45:595–601.
7 Higgins M, Keller JB. Cholesterol, coronary heart disease, and total mortality in middle-aged and elderly men and women in Tecumseh. Annals of Epidemiology. 1992;2:69–76.
8 Iso H, Naito Y, Kitamura A, Sato S, Kiyama M, Takayama Y, Iida M, Shimamoto T, Sankai T, Komachi Y. Serum total cholesterol and mortality in a Japanese population. Journal of Clinical Epidemiology. 1994;47(9):961–969.
9 Law MR, Wald NJ, Wu T, Hackshaw A, Bailey A. Systematic underestimation of association between serum cholesterol concentration and ischaemic heart disease in observational studies: data from the BUPA study. British Medical Journal. 1994;308:363–366.
10 Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, Kuller L, Lee DJ, Sherwin R, Shih J, Stamler J, Wentworth D. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the multiple risk factor intervention trial.Archives of Internal Medicine. 1992;152(7):1490–1500.
11 Wannamethee G, Shaper AG, Whincup PH, Walker M. Low serum total cholesterol concentrations and mortality in middle aged British men. British Medical Journal. 1995;311:409–413.
12 Beaglehole R, Foulkes MA, Prior IA, Eyles EF. Cholesterol and mortality in New Zealand Maoris.British Medical Journal. 1980;280:285–287.
13 Smith GD, Shipley MJ, Marmot MG, Rose G. Plasma cholesterol concentration and mortality. The Whitehall study. Journal of the American Medical Association. 1992;267:70–76.
14 Ibarren C, Reed DM, Chen R, Yano K, Dwyer JH. Low serum cholesterol and mortality – which is the cause and which is the effect? Circulation. 1995;92:2396–2403.
15 Jonsson A, Sigvaldason H, Sigfusson N. Total cholesterol and mortality after age 80 years. Lancet.1997;350:1778–1779.
16 Weverling-Rijnsburger AWE, Blauw GJ, Lagaay AM, Knook DL, Meinders AE, Westendorp RGJ. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet. 1997;350:1119–1123.
17 Schatz IJ, Masaki K, Yano K, Chen R, Rodriguez BL, Curb D. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Lancet. 2001;358:351–355.
18 Onder G, Landi F, Volpato S, Fellin R, Carbonin P, Gambassi G, Bernabei R. Serum cholesterol levels and in-hospital mortality in the elderly. American Journal of Medicine. 2003;115(4):265–271.
19 Petersen LK, Christensen K, Kragstrup J. Lipid-lowering treatment to the end? A review of observational studies and RCTs on cholesterol and mortality in 80± year olds. Age and Ageing. 2010;39(6):674–682.
20 Rossouw JE, Gotto AM. Does low cholesterol cause death? Cardiovascular Drugs and Therapy.1993;7:789–793.
21 Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, et al. Report of the conference on low blood cholesterol: mortality associations. Circulation. 1992;86(3):1046–1060.
22 Ibarren C, Reed DM, Chen R, Yano K, Dwyer JH. Low serum cholesterol and mortality – which is the cause and which is the effect? Circulation. 1995;92:2396–2403. Ravnskog U. High cholesterol may protect against infections and atherosclerosis. QJM: Monthly Journal of the Association of Physicians. 2003;96(12):927–934.
23 Petursson H, Sigurdsson JA, Bengtsson C, Nilsen TI, Getz L. Is the use of cholesterol in mortality risk algorithms in clinical guidelines valid? Ten years prospective data from the Norwegian HUNT 2 study. J Eval Clin Pract. 2012 Feb;18(1):159-68.
24Tsuji H. Low serum cholesterol levels and increased ischemic stroke mortality. Archives of Internal Medicine. 2011;171:1121–1123.
25 Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality – 30 years of follow-up from the Framingham study. Journal of the American Medical Association. 1987;257:2176–2180.
26 Weverling-Rijnsburger AWE, Blauw GJ, Lagaay AM, Knook DL, Meinders AE, Westendorp RGJ. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet. 1997;350:1119–1123.
27 Forette F, de la Fuente X, Golmard JL, Henry JF, Hervy MP. The prognostic significance of isolated systolic hypertension in the elderly. Results of a ten year longitudinal survey. Clinical and Experimental Hypertension. Part A, Theory and Practice. 1982;4(7):1177–1191.
28 Nissinen A, Pekkanen J, Porath A, Punsar S, Karvonen MJ. Risk factors for cardiovascular disease among 55 to 74 year-old Finnish men: a 10-year follow-up. Annals of Medicine. 1989;21(23):239–240.
29 Lindquist P, Bengtsson C, Lissner L, Bjorkelund C. Cholesterol and triglyceride concentration as risk factors for myocardial infarction and death in women, with special reference to influence of age. Journal of Internal Medicine. 2002;251:484–489.
30 Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007;370: 39.
31 Iso H, Jacobs Jr DR, Wentworth D, et al. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med 1989;320:904
32 Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, Revotskie N, Stokes J 3rd. Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience. The Framingham Study. Ann Intern Med. 1961 Jul;55:33-50.
33 Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. JAMA. 1987 Apr 24;257(16):2176-80.
34 Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, Reed D, Iso H, McMillan G, Neaton J, Nelson J, Potter J, Rifkind B, et al. Report of the Conference on Low Blood Cholesterol: Mortality Associations. Circulation. 1992 Sep;86(3):1046-60.
35 Lindeberg S, Nilsson-Ehle P, Terént A, Vessby B, Scherstén B. Cardiovascular risk factors in a Melanesian population apparently free from stroke and ischaemic heart disease: the Kitava study. J Intern Med. 1994 Sep;236(3):331-40.
36 Simonen P, Kotronen A, Hallikainen M, Sevastianova K, Makkonen J, Hakkarainen A, Lundbom N, Miettinen TA, Gylling H, Yki-Järvinen H. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in non-alcoholic fatty liver disease independent of obesity. J Hepatol. 2011 Jan;54(1):153-9.
