Pas plus d'infarctus ou de décès si on arrête les statines

Un article alarmiste de cardiologues parisiens dirigés par le Pr Nicolas Danchin, laisse entendre en ce mois d’octobre 2013, que l’interruption d’un traitement par statine pourrait entraîner des milliers de décès et de crises cardiaques chaque année en France, que cette statine soit prescrite en prévention primaire ou secondaire (chez les survivants d’un infarctus). Les auteurs ont administré un questionnaire à 140 patients pour connaître combien seraient « susceptibles » d’arrêter leur statine ; puis à partir d’une méta-analyse réunissant les résultats de 9 essais cliniques (comparant une statine avec un placebo), ils en ont déduit les nombres d’infarctus du myocarde et de décès qui pourraient survenir en France où des millions de patients se voient prescrire une statine.

Les raisons pour lesquelles cette méta-analyse a été choisie, plutôt qu’une autre (il y en a foison), ne sont pas claires. C’est bien dommage car du fait des biais et inconsistances dans chaque essai sélectionné pour cette méta-analyse, les auteurs (de la méta-analyse) ne cessent de jongler, une fois 9 essais analysés, une autre fois 8, puis on recommence mais en excluant ou en réintroduisant un essai, puis un autre ; bref un travail très médiocre et fort contestable dans lequel nous voyons s’épanouir un défaut classique des méta-analyses, le biais de sélection, c’est-à-dire une sélection délibérée d’essais dont les résultats vont plutôt dans le sens de l’hypothèse testée par les analystes.

Pour avoir quelque crédibilité, il eût été préférable de se baser simplement sur les essais les plus récents testant les statines les plus prescrites aujourd’hui en France, c’est à-dire le Crestor et le Tahor. Un deuxième avantage est que les essais testant le Crestor (la plus prescrite des statines par les cardiologues) ont tous été conduits après l’imposition de la Nouvelle Règlementation des Essais Cliniques. Cette règlementation exige que les résultats de TOUS les essais soient publiés, et empêche cette calamité de la recherche clinique qu’est le biais de publication – le fait de ne publier que les essais qui sont favorables au produit testé – et qui n’a épargné aucune des autres statines. La Nouvelle Règlementation exige aussi que tous les liens d’intérêt des investigateurs soient déclarés.

Enfin, comme le Crestor est la plus puissante des statines pour diminuer le cholestérol, c’est le Crestor qui devrait avoir les effets protecteurs les plus spectaculaires ; en conséquence, l’interruption du Crestor devrait avoir les effets les plus ravageurs.

Quels risques court-on si on arrête le Crestor ?

Examinons les 4 essais ayant testé le Crestor contre un placebo ; aucun biais de sélection ici puisqu’aucun autre essai que ces 4 n’a été publié.

L’un d’eux, JUPITER a été conduit en prévention primaire sur environ 18 000 patients. A-t-on observé une diminution des décès de cause cardiovasculaire dans JUPITER ? Bien que les investigateurs et le sponsor aient d’abord essayé de cacher les nombres réels de décès, ils ont finalement dû admettre l’absence de différence par rapport au placebo. Concernant les autres décès, les investigateurs ont à nouveau essayé de faire croire que le Crestor les diminuait ; mais même les statisticiens des agences américaines (notamment la FDA) n’ont pas validé leur interprétation. Pour ceux qui auraient encore des doutes, je recommande de lire un historique des déboires de JUPITER dans un article publié en 2013 et accessible librement sur Internet [BMC Med. 2013 Jan 4;11:5, de Lorgeril M et al] ; je recommande (pour vérifier nos dires, notamment les manipulations des courbes et des chiffres par les investigateurs) de consulter les références citées et surtout la “pre-publication history” où on retrouve les discussions entre les auteurs et le comité de lecture, ainsi que les documents bruts justifiant nos soupçons. On pourra aussi consulter les diapositives de ma conférence (invitée lors du congrès annuel de l’American Heart Association en 2012) sur JUPITER sur mon site.

Chers confrères, sur la base de l’essai JUPITER, l’arrêt du Crestor en prévention primaire n’aurait aucun effet sur le risque de mourir de vos patients.

Qu’en est-il de la prévention secondaire avec le Crestor ?

Trois essais ont inclus des patients qui avaient survécu à un infarctus. Dans l’essai CORONA, les 5000 patients étaient TOUS dans le post-infarctus. L’essai montre que malgré une importante diminution du cholestérol (45%), le Crestor n’a diminué ni les décès ni les récidives d’infarctus. Les investigateurs et le sponsor ont essayé de faire croire – y compris dans le titre de leur article – que cet échec s’expliquait par le fait que les patients recrutés étaient relativement âgés (plus de 60 ans) et avaient des signes d’insuffisance cardiaque de sévères à modérés ou minimes, les deux dernières catégories étant fréquentes au moment d’un infarctus. Cette explication ne tient pas car seulement une minorité des décès sont survenus par le fait d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque : 191 sur 593 dans le groupe placebo et 193 sur 581 dans le groupe Crestor. La majorité des décès sont donc survenus au cours d’une récidive d’infarctus (ou un syndrome assimilé) que le Crestor n’a pas pu empêcher. Si la sévérité de l’insuffisance cardiaque avait pu jouer un rôle important dans l’échec du Crestor, on aurait des résultats différents chez les patients qui avaient de sévères symptômes par rapport à ceux dont les symptômes étaient minimes ; mais ce n’est pas le cas. Enfin, si l’hypothèse initiale avait été de tester l’efficacité du Crestor dans l’insuffisance cardiaque, les investigateurs n’auraient évidemment pas recruté que des patients post-infarctus. Concernant l’âge des patients dans CORONA, l’argument n’est pas recevable puisque dans un essai comparable et parallèle (appelé GISSI) – où 50 % des patients étaient des post-infarctus – les patients étaient recrutés dès l’âge de 18 ans et le Crestor s’est avéré à nouveau totalement inefficace.

Un quatrième essai a aussi testé le Crestor chez des patients ayant survécu à un infarctus, c’est l’essai AURORA ; qui présente le grand intérêt d’avoir recruté des patients en insuffisance rénale, une condition clinique qui augmente le risque d’infarctus. Les Agences Sanitaires, notamment en France, clament à tous les vents que les statines sont surtout efficaces – et doivent être prescrites de façon préférentielle – chez les patients qui cumulent plusieurs risques. Les résultats de l’essai AURORA testant la plus puissante des statines doivent donc être scrutés avec la plus grande attention. AURORA confirme les résultats de JUPITER, CORONA et GISSI : aucun effet protecteur, que ce soit sur le risque de décès cardiaque (324 dans chaque groupe) ou d’infarctus et d’AVC non mortels (144 et 152). Même échec en prévention secondaire stricte avec 204 et 219 récidives fatales ou non-fatales.

Chers confrères, sur la base de ces essais récents et impliquant la statine la plus prescrite en France – des essais conduits dans un respect (relatif) de la Nouvelle règlementation des Essais Cliniques –, l’interruption du Crestor en prévention secondaire n’aurait aucune incidence sur le risque de décès ou de récidive d’infarctus.

Quels risques court-on si on arrête le Tahor ?

Certains confrères – peu enclins, pour une raison ou une autre, à prescrire le Crestor – pourraient argumenter que la deuxième statine la plus prescrite, le Tahor, serait supérieure au Crestor et que nos conclusions rassurantes ne valent que pour le Crestor. L’argument est recevable, quoique les Agences Sanitaires aient déclaré que toutes les statines sont semblables en efficacité ; ce qui est un argument encore acceptable si on admet que c’est la diminution du cholestérol qui serait le mécanisme biologique supposé protecteur. Bref, le Tahor est-il supérieur au Crestor ?

Un essai clinique comparatif a tenté de répondre à cette question en 2011, c’est l’essai SATURN comparant des fortes doses de ces deux médicaments.  Aucune différence notable n’a été constatée au cours des deux ans de l’essai, notamment dans le nombre de complications cardiovasculaires : 49 et 51.

Je résume : le Tahor n’est pas supérieur au Crestor, lui-même totalement inefficace ; et donc le Tahor est également inefficace. Cette conclusion est renforcée par les résultats de l’essai MIRACL qui comparait le Tahor à fortes doses avec un placebo en prévention secondaire. On compte 68 décès dans le groupe placebo contre 64 dans le groupe Tahor et 113 infarctus non-fatal dans le groupe placebo contre 101 dans le groupe Tahor. Ces faibles différences n’étant pas significatives, l’hypothèse que le Tahor protège en prévention secondaire doit être rejetée.

Chers confrères, l’arrêt du Tahor en prévention secondaire n’aurait donc aucun effet sur le risque de décès ou de récidive d’infarctus.

Tous ces essais sont décrits en détails dans mes livres – notamment dans la version actualisée en 2013 de « Cholestérol, mensonges et propagande » [Ed. Th. Souccar], avec toutes les références nécessaires pour vérifier les chiffres que je donne ici.

Tout confrère curieux pourrait ainsi continuer le raisonnement, en prenant la précaution minimale de ne pas remonter à l’archéologie des essais cliniques – avant la tragédie du Vioxx (en 2004) et l’imposition de la Nouvelle Règlementation des Essais Cliniques (autour de 2005-2006) – quand investigateurs et sponsors industriels faisaient et racontaient n’importe quoi, en toute impunité. Certains confrères pourraient penser, par exemple, que le Zocor – la statine qui fut testée dans le très fameux essai 4S en prévention secondaire – est certainement supérieur au Tahor, et donc que nos conclusions rassurantes ne valent pas pour l’arrêt du Zocor.

Le Zocor est-il supérieur au Tahor ? Un essai publié en 2005 – appelé IDEAL – a comparé ces deux statines chez environ 9000 patients en prévention secondaire. Sans rentrer dans les détails techniques de cet essai comparatif inhabituel,  ni analyser les ridicules bavardages des auteurs de l’article, la seule conclusion acceptable c’est qu’il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes. Les auteurs eux-mêmes insistent sur l’absence de différence en termes de décès. L’hypothèse qu’une des statines est supérieure à l’autre doit donc être rejetée sans aucun scrupule ; et comme le Tahor est inefficace, le Zocor l’est aussi, nous obligeant à jeter aux oubliettes de l’histoire des essais cliniques, les miracles décrits autrefois dans l’archaïque 4S, qui fut conduit par le même industriel que les essais testant le Vioxx, ce qui n’est pas anodin à rappeler.

Chers confrères, l’arrêt du Zocor n’aurait donc pas plus d’effet que l’arrêt du Tahor ou du Crestor.

En conclusion, sur la base d’essais cliniques multiples comparant des statines contre placebo ou des statines entre elles, il semble prudent et sage de conclure que l’interruption d’un traitement par statine ne peut avoir aucun effet délétère sévère (décès ou infarctus) sur nos patients. Il n’y a de plus aucune raison de faire la différence entre la prévention primaire et la prévention secondaire, à la fois sur la base des essais publiés ; et aussi sur notre compréhension de la physiopathologie de l’infarctus et du décès chez le patient coronarien.

Comment expliquer que le Pr Nicolas Danchin tienne un tout autre discours ?

A ce point de l’exposé, et face à cette accumulation de données plutôt rassurantes vis-à-vis des alarmes du Pr Danchin, se pose la question des discordances cruciales entre notre vision des choses et celle du Pr Danchin. Comment l’expliquer ? Certains confrères pourraient penser que c’est parole des uns contre parole des autres. Donc, match nul et on ne change rien !

Or il y a une différence entre la parole des uns et la parole des autres. Il suffit d’examiner le pedigree des duellistes. On peut constater d’un côté une totale inexpérience des essais cliniques tandis que j’ai été le principal investigateur d’une demi-douzaine d’essais cliniques, certains indépendamment de tout sponsor.

Mais le plus important est ailleurs : le Pr Danchin a reconnu de multiples liens d’intérêt qui sont évidemment susceptibles de troubler son objectivité. De mon côté, je n’ai aucun lien d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique.

Face à ces disputes répétées concernant l’utilité des statines – source d’anxiété et de déstabilisation pour les confrères comme pour leurs patients –, il est de la plus grande urgence que les Agences Sanitaires organisent une assemblée de consensus réunissant des experts (des vrais) des essais cliniques et des statines dont la seule caractéristique non négociable devrait être une totale liberté et indépendance vis-à-vis de l’industrie du médicament.

Michel de Lorgeril est chercheur CNRS, docteur en médecine et membre de la Société Européenne de Cardiologie